肝癌，是全球癌症相关死亡的主要原因之一，在中国更是高居第二。近年来，免疫疗法以其独特的治疗方式备受瞩目。通过解除免疫系统“刹车”，让免疫细胞重新攻击肿瘤，取得了重要进展。然而，并非所有患者都能从中受益。

为了提高治疗效果，科学家们开始探索新的策略。局部治疗方法，如热消融疗法，成为了一个新的研究方向。这些方法可以在局部范围内摧毁肿瘤，释放出信号，激发免疫反应，有望提高免疫疗法的效果。近期，中国研发的免疫药物特瑞普利单抗在肿瘤治疗中取得显著成果，但在肝癌治疗中的效果尚待证实。一项新的临床试验将局部治疗与特瑞普利单抗结合，为肝癌患者带来新的治疗希望，也为未来治疗提供了新思路。

研究设计

(资料图片仅供参考)

本研究采用了多中心、随机、开放标签的第1/2期试验设计。试验在中国的五个中心进行。研究采用了修改后的Simon的两阶段设计，共有两个阶段。试验对象为18-75岁的局部晚期或转移性不可切除肝细胞癌患者，之前已在全身治疗中进展或不能耐受，且不能行切除或不适宜经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）。患者被随机分配到特瑞普利单抗组或消融-特瑞普利单抗组。治疗过程中，对患者的病变进行了影像学评估，安全性和耐受性也得到了持续监测。主要终点是疾病无进展生存期（PFS），次要终点包括总体生存率、疾病控制率、不良事件的评估等。数据分析采用了统计学方法，如KM生存分析和Cox比例风险模型。研究时间跨度为24个月的招募期和9个月的随访期。

研究结果

患者特征：研究共招募了146名患者，其中84%为男性，86%患有乙型肝炎病毒感染，84%分期为BCLC C期。

在第1阶段，单独使用特瑞普利单抗的患者中，18.8%达到客观缓解，DCR为75.0%。在联合治疗的两个组中，Schedule D3组的非消融病灶中客观缓解率为37.5%，Schedule D14组为31.3%。在整体队列中，Schedule D3组的ORR为33.8%，显著高于单独使用特瑞普利单抗组的16.9%。中位首次缓解时间为1.8个月（Schedule D3）和3.3个月（特瑞普利单抗）。中位缓解持续时间为11.9个月（Schedule D3）和9.3个月（特瑞普利单抗）。消融-特瑞普利单抗组的PFS和OS也明显优于特瑞普利单抗组，PFS中位数分别为7.1个月和3.8个月，OS中位数分别为18.4个月和13.2个月。

78%的患者出现任何原因和等级的不良事件（AEs），12%发生了3或4级AEs。消融-特瑞普利单抗组中更多的患者出现轻度至中度的流感样症状。转氨酶浓度升高是最常见的3或4级AE，发生率在三个治疗组中相似。

高CD8+ TIL密度与显著较长的PFS和OS呈正相关。PD-L1阳性表达与ORR在数值上呈正相关。接受Schedule D3治疗的患者无论CD8+ TIL密度低高、PD-L1状态如何，均呈现较高的ORR。对于PFS和OS，Schedule D3对CD8+ TIL密度低高以及PD-L1状态阴性的患者均显著改善。

在Schedule D3组中，消融治疗的各项参数（如部位、数量、体积等）与非消融病灶的客观缓解无显著关联。ATV/TTV比例超过30%的患者的ORR略高于比例低于30%的患者。

讨论

在讨论部分，研究人员对研究结果进行了深入的分析和解释。研究发现，将局部消融与特瑞普利单抗联合治疗在晚期肝细胞癌患者中表现出较好的疗效。这种联合治疗相较于单独使用特瑞普利单抗，在非消融病灶上显示出更高的缓解率，并显著降低患者疾病进展或死亡的风险，以及死亡风险。研究人员强调了局部消融在激活免疫反应中的作用，以及如何通过提高非消融病灶的缓解率和持续时间来显著改善患者的生存指标。

在方法上，研究选择了适合进行局部消融的病灶，并且考虑了消融肿瘤体积与总肿瘤体积之比对治疗效果的影响。此外，研究人员分析了生物标志物（如PD-L1表达和CD8+ TIL密度）在治疗效果中的作用，并发现无论PD-L1表达状态和CD8+ TIL密度如何，联合治疗均表现出更高的缓解率和更长的生存时间。

然而，研究也存在一些限制，如消融技术的差异、参与者的选择限制等。因此，研究人员强调了进一步研究的必要性，以进一步验证这些结果，并更好地理解局部治疗与免疫治疗的相互作用。

参考文献

Zhou C, Li Y, Li J, et al. A Phase 1/2 Multicenter Randomized Trial of Local Ablation plus Toripalimab versus Toripalimab Alone for Previously Treated Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2023;29(15):2816-2825.

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